当加尔文等由日内瓦被放逐的时候，他想现在正是退修从事研究的良机，所以他以为瑞士的巴赛尔乃理想之地，在那里他可以用他的文墨及书翰为改教工作效力。但事与愿违，在德国西南部的斯塔斯堡(Strassburg)(那里有许多从法国逃来的难民)急需一位牧者，该处的改教者布舍(Bucer)邀请加氏到那里去为主作工。加氏拒绝前往有十周之久，然后布舍仿效法勒尔所用的策略来威胁加尔文，说如果他拒绝，“神会知道怎样来寻找祂悖逆之仆，尤如祂找到约拿一样”。加氏再次觉得有神的手在他身上，他就不敢再加拒绝。他在那里初次讲道是一五三八年九月八日。一五三九年七月他被拥戴为该城公民。
除了遭遇贫困外，加氏在此工作颇为愉快。最初作牧师并无薪水，仅于学校教书得微薄的谢金而已。有人说他必须卖一些书来维持生活。我们则知道他多半是招学生来寄宿藉以糊口，除了这些不方便之外，他于斯塔斯堡深感自得。那里有所好学校名为“文科中学校”，为能干的斯特姆(JohnSturm)所领导。加尔文于此教圣经解释与神学。他也作法国人流亡教会的牧师(有会友五百人)，也将他在日内瓦不能施行的理想于此见诸实施。(在日内瓦长老亦为市议会的会员，但在斯塔斯堡则否。加尔文于此亦能每月得以举行一次圣餐，这是他在日内瓦所无法达到的目标。)他建立起一群井井有条、服从规律的会众。他制定了一崇拜规程作为后来改革教会的模范。他也写了许多圣经注释，并与改教者、同情新教的政府官员，甚至与试图说服日内瓦重归天主教的大主教有过多次通信(有四卷这样的信函已译成英文)。
就在这里加尔文结了婚。路德于一五二五年同一位以前作修女的结婚，他这样作是为了非难独身生活的不合圣经，然而天主教却推崇之为最高典型的基督徒生活。路德的目的在以行动显示婚姻非但是神所安排的尊荣圣礼，而且结婚生活与独身生活在神面前都是被重视的。
事情的经过是这样，有一日加尔文闷坐斗室，正值路德的同工墨兰顿(Melanchthon)过访，他说了一句笑谈：“我看加尔文是想太太了。”加尔文默认他曾经这样想过。他生性怕羞胆小，所以求他的同工法勒尔作月下老人。及至不氏问他的条件如何时，他说：“我不象那些疯狂式的求爱者，甚至他们的手一与女人接触，连她们的错误之点也拥抱接受。女人所吸引我的惟一美德就是贞节、亲切、不挑三弄四、俭朴、肯对我的健康表示忍耐。”经过几次的说媒，但都没有撮合。最后他同本教会的一位寡妇伯爱丽(IdelettedeBure)结婚，他带来两个小孩。伯爱丽的前失是由重洗派改宗过来的，于一五四一年二月过世，同年八月和加尔文结为夫妇。婚后生下一子名雅各，但不幸数日后死去。加氏对其妻极为赞扬。在一五四九年她死的时候，加尔文说：“我失去了我生活中的至好伴侣，当她活着的时候，她是我传道工作上最忠实的助手。她从未带给我任何至微的障碍”。加尔文以后都未再婚，直到死时。
